22 Mag Malattie Genetiche Rare e Nuove Terapie
Gli editing di nuova generazione come Crispr-Cas9 stanno muovendo i primi passi per il loro trattamento innovativo con risultati clinici significativi e alcune criticità che ne condizioneranno l’impiego futuro.
La rivista The Crispr Journal ha annunciato che il 2024 sarà l’anno della definitiva affermazione dell’utilizzo dei nuovi editing genetici nelle applicazioni cliniche. In Europa nel febbraio di quest’anno la Commissione per i prodotti medicinali ha approvato la terapia genica Casgevy della Vertex Pharmaceutical Incorporated per il trattamento della beta talassemia e dell’anemia falciforme grave, due malattie ereditarie del sangue. In entrambi i casi è stato autorizzato l’uso dell’editing Crispr-Cas9 per intervenire su alcuni tratti del corredo genetico delle cellule staminali del midollo osseo che successivamente al loro trattamento vengono reintrodotte nel paziente stesso. Un intervento sofisticato che richiede una lunga ospedalizzazione in strutture di alto profilo tecnologico-sanitario. Alla fine del 2023 Gasgevy è stato autorizzato anche negli Stati Uniti e in Gran Bretagna.
La beta talassemia e l’anemia falciforme sono due patologie fortemente invalidanti che coinvolgono almeno venti milioni di persone a livello globale. La prima richiede frequenti trasfusioni di sangue e il periodico reintegro del ferro per tutta la vita del malato. I sintomi sono la stanchezza cronica, la difficoltà della respirazione, il rallentamento dello sviluppo fisico dei bambini associato a disturbi alimentari. In Europa la durata media della vita di queste persone è sui 55 anni. L’anemia falciforme si manifesta con la caratteristica forma a falce dei globuli rossi che trasportano l’ossigeno a tutto il corpo. Le persone affette da questa patologia possono sperimentare dolorose ostruzioni dei vasi sanguigni, note anche come crisi vaso-occlusive che possono portare a sindrome toracica acuta, ictus, ittero e sintomi di insufficienza cardiaca. Richiede lunghi trattamenti farmacologici che non sono risolutivi. L’aspettativa media di vita di questi pazienti non va oltre i quaranta anni.
L’approvazione di questo intervento da parte dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) è a termine ed è rinnovata di anno in anno. Una giusta cautela delle autorizzazioni che è esplicitamente prevista dal protocollo per l’approvazione di nuovi medicinali da parte dell’Agenzia Europea. Le terapie genetiche di nuova generazione sono molto attrattive sul piano operativo e mediatico perché hanno trovato soluzioni a patologie altrimenti intrattabili sul piano clinico nonostante la mole di studi realizzati negli anni. Negli Stati Uniti in questi mesi è diventata un caso mediatico Victoria Gray la prima paziente curata per l’anemia falciforme con la terapia Casgevy con un complesso percorso ospedaliero durato più di quattro anni che ha portata alla completa remissione della malattia.
I problemi da affrontare sono molti e complessi a fronte della relativa semplicità concettuale che caratterizza queste nuove terapie. “C’è molto entusiasmo attorno a questi nuovi editing genetici perché finalmente hanno fornito una reale speranza di cura a molte famiglie, ma bisogna evitare la tentazione di bruciare le tappe perché le sfide che abbiamo davanti a noi non vanno sottovalutate perché presentano aspetti clinici delicati” commenta Luigi Naldini Direttore dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano “Interveniamo pur sempre su tratti del Dna del paziente che dobbiamo preservare nella sua funzionalità anche dopo il nostro intervento”.
Sono terapie che riguardano esclusivamente le malattie mendeliane prodotte dalle mutazioni di un singolo gene. Non sono estendibili a quelle complesse come il diabete di tipo 2, le cardiovascolari, il cancro, per le quali ad oggi non è stato scoperto nessun trattamento simile. Si conosce l’esistenza di circa seimila tipi diversi di malattie genetiche croniche alcune invalidanti in modo grave. Sono malattie che interessano complessivamente milioni di cittadini europei e per il 95% di esse non è ancora disponibile una terapia. Per ora la prospettiva reale è quella di riuscire a rispondere soltanto ai bisogni di una frazione molto limitata della popolazione sebbene ci siano sul piano teorico i presupposti per lo sviluppo di cure specifiche per i singoli casi.
Il costo di questi trattamenti sarà il principale collo di bottiglia che ne limiterà la loro diffusione. In Europa un intervento con Casgevy costa sui due milioni di euro. “Con anni di intenso lavoro clinico siamo stati in grado di mettere in atto sofisticate piattaforme tecnologiche per l’intervento genetico sulle malattie rare. Ora la sfida epocale che ci attende è di rendere questi interventi economicamente sostenibili al più ampio numero di pazienti possibili” auspica Naldini. C’è già un pessimo precedente in materia. La compagnia americana Orchard Therapeutics ha messo a punto una terapia genetica contro una rara forma di immunodeficienza, la Ada-Scid, che ogni anno interessa dai sei agli undici bambini nell’Unione Europea. Due anni fa ha sospeso definitivamente i suoi trattamenti clinici di questa patologia perché ha valutato che non sono rimunerativi sul piano economico. La Fondazione Telethon grazie all’intervento dell’Agenzia Europea del Farmaco è subentrata operativamente alla Orchard. Ha preso in carico le autorizzazioni per il trattamento in Europa di questa patologia e per la produzione e distribuzione di un farmaco dedicato. È il primo caso al mondo che vede coinvolta una organizzazione no-profit. Tutto bene, ma per le altre decine di patologie diverse cosa succederà?
Su questo aspetto le statistiche a disposizione aprono scenari inquietanti sulle possibilità di diffusione di queste tecnologie genetiche anche solo per quelle della cura dell’anemia falciforme. “Il 2% del totale delle persone affette da tale malattia a livello globale vivono tra gli Stati Uniti, Italia, Gran Bretagna, Francia, Germania e Arabia Saudita, nazioni in cui la Crispr-Cas9 potrà essere utilizzata nel prossimo futuro. Ma i tre quarti dei malati stimati in oltre venti milioni di casi, vivono in nazioni localizzate in gran parte nell’Africa Sub-Sahariana dove questa tecnologia non potrà essere utilizzata” è il commento della Fondazione Veronesi apparso in un recente articolo sul tema. È un problema di costi improponibili per quelle popolazioni, ma anche della mancanza di adeguate infrastrutture sanitarie. Casgevy è un trapianto di cellule staminali che solo centri ospedalieri attrezzati sono in grado di gestire in totale sicurezza comprese tutte le attività connesse come è previsto nel protocollo operativo di questa cura.
